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劉佳佳研究組揭示神經元樹突棘急性結構可塑性的分子機制

  突觸可塑性是神經元響應神經活性的變化調節其突觸傳遞效能的特性,被認爲是大腦高級功能學習與記憶的細胞基礎。中樞神經系統中神經元樹突表面被稱作樹突棘的膜狀突起是興奮性神經遞質的主要接收位點。大腦海馬區CA1興奮性神經元的長時程突觸增強(LTP)是突觸可塑性的經典形式,其主要特征是神經活性依賴的樹突棘膨大及位于樹突棘突觸後膜的谷氨酸神經遞質受體AMPA受體數量增加,這兩種變化分別代表了樹突棘的結構與功能可塑性。神經信號如何誘導樹突棘産生結構可塑性是一個重要而有趣的神經細胞生物學問題。 

    

  最近,中國科學院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学国家重点实验室刘佳佳研究组与中國科學院生物物理所李栋研究员、华中科技大学马聪教授、清华大学梁鑫教授及南京大学石云教授课题组合作,运用超高分辨活细胞成像、分子遗传学、细胞生物学、生物化学、电生理及动物行为学等研究技术,揭示了海马区兴奋性神经元在结构可塑性急性期树突棘迅速膨大的分子机制及其生理意义。 

    

  他們前期的研究顯示endophilin A1在海馬區CA1的基因敲除導致興奮性神經元的LTP受損,小鼠呈現長期記憶缺陷(Yang et al. Front. Mol. Neurosci. 2018. DOI: 10.3389/fnmoli.2018.00177)。他們的深入研究表明,LTP信號誘導的樹突棘迅速膨大依賴于膜蛋白endophilin A1。在LTP誘導期,神經活動激活位于樹突棘突觸後膜的離子通道NMDA受體使之開放,細胞外鈣流入和鈣調蛋白結合。他們發現被活化的鈣/鈣調蛋白與endophilin A1結合,一方面增強其膜結合能力使之定位于樹突棘質膜內表面,另一方面增強endophilin A1與下遊效應因子p140Cap的相互作用,通過招募p140Cap及其效應因子cortactin,在質膜下方促進微絲分支狀聚合而産生推動力,使樹突棘頭部迅速膨大。因此,endophilin A1作爲鈣/鈣調蛋白的直接效應分子,驅動樹突棘産生急性結構可塑性。他們進而通過拯救實驗發現,endophilin A1的功能突變體不能恢複其基因敲除神經元的LTP和小鼠的學習記憶功能。這些結果證明了樹突棘急性結構可塑性在LTP和學習記憶尤其是長期記憶維持中的生理意義。 

    

  該項研究成果以題爲“Endophilin A1 drives acute structural plasticity of dendritic spines in response to Ca2+/calmodulin的研究長文形式2021514日在線發表于Journal of Cell BiologyJ Cell Biol (2021) 220 (6): e202007172. https://doi.org/10.1083/jcb.202007172。刘佳佳实验室副研究员杨艳蕊和南京大学石云教授实验室博士后陈江为该论文的共同第一作者,杨艳蕊博士和刘佳佳研究员为该论文共同通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委和中國科學院戰略性先導科技專項B的資助。